El proceso Inflamatorio

 El Proceso Inflamatorio: Una Respuesta Biológica Compleja y Dinámica.

La inflamación es una respuesta biológica fundamental y altamente conservada que el organismo despliega ante una agresión, ya sea de origen infeccioso, traumático, químico, físico o inmunológico. Su objetivo principal es eliminar el agente causal y las células dañadas, para posteriormente iniciar los procesos de reparación tisular. Lejos de ser un proceso simple, la inflamación es una cascada compleja de eventos moleculares y celulares, finamente regulados y con interacciones intrincadas entre diferentes sistemas.

Fases del Proceso Inflamatorio:

Tradicionalmente, la inflamación se divide en dos fases principales:

Inflamación Aguda: Esta fase es de inicio rápido y duración relativamente corta (minutos a días). Se caracteriza por cambios vasculares y celulares que buscan contener y eliminar el agente lesivo.

Reconocimiento del Agente Lesivo: El proceso se inicia con el reconocimiento del daño o la presencia de patógenos por parte de células centinelas residentes en los tejidos, como los macrófagos, las células dendríticas y los mastocitos. Estas células poseen receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores NOD-like (NLR), que detectan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP).

Liberación de Mediadores Químicos: La activación de estas células centinelas desencadena la liberación de una gran variedad de mediadores químicos, que son los principales responsables de los signos cardinales de la inflamación aguda: rubor (enrojecimiento), calor, tumor (hinchazón), dolor y pérdida de función. Entre estos mediadores destacan:

Aminas Vasoactivas: La histamina, liberada principalmente por los mastocitos en respuesta a diversos estímulos (lesión física, unión de anticuerpos IgE, componentes del complemento), causa vasodilatación de las arteriolas y aumento de la permeabilidad vascular de las vénulas. La serotonina, liberada por las plaquetas, tiene efectos similares.

Eicosanoides: Estos lípidos bioactivos derivados del ácido araquidónico son sintetizados por la acción de enzimas como la ciclooxigenasa (COX) y la lipooxigenasa (LOX). Incluyen:

Prostaglandinas (PGs): Especialmente la PGE2, que contribuye a la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y la sensibilización de las terminaciones nerviosas al dolor (hiperalgesia).

Leucotrienos (LTs): Como el LTB4, potente quimioatrayente para neutrófilos, y los LTC4, LTD4 y LTE4, que causan broncoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso.

Tromboxano A2 (TXA2): Producido por las plaquetas, causa vasoconstricción y agregación plaquetaria.

Citocinas y Quimiocinas: Estas proteínas de señalización intercelular desempeñan un papel crucial en la regulación de la respuesta inflamatoria.

Citocinas proinflamatorias: El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 beta (IL-1β), producidas principalmente por macrófagos activados, tienen efectos sistémicos (fiebre, leucocitosis, respuesta de fase aguda) y locales (activación endotelial, aumento de la expresión de moléculas de adhesión). La IL-6 también contribuye a la respuesta de fase aguda.

Quimiocinas: Como la CXCL8 (IL-8) y la CCL2 (MCP-1), que actúan como potentes quimioatrayentes para leucocitos, guiándolos hacia el sitio de la inflamación.

Sistema del Complemento: Una cascada de proteínas plasmáticas que se activan en respuesta a patógenos o daño tisular. Sus principales funciones en la inflamación aguda incluyen:

Anafilotoxinas (C3a y C5a): Inducen la liberación de histamina por los mastocitos, aumentando la permeabilidad vascular y provocando vasodilatación.

Opsonización (C3b): Facilita la fagocitosis de patógenos por los fagocitos.

Lisis celular (MAC): Formación del complejo de ataque a la membrana, que lisa directamente algunos microorganismos.

Quimioatracción (C5a): Atrae neutrófilos y macrófagos al sitio de la inflamación.

Sistema de las Quininas: La bradicinina, generada a partir del cininógeno de alto peso molecular por la calicreína, causa vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y dolor.

Cambios Vasculares: Los mediadores liberados inducen cambios en los vasos sanguíneos locales:

Vasodilatación: Principalmente de las arteriolas, lo que aumenta el flujo sanguíneo al área inflamada, provocando el rubor y el calor característicos.

Aumento de la Permeabilidad Vascular: Principalmente de las vénulas postcapilares, debido a la contracción de las células endoteliales y la formación de huecos interendoteliales. Esto permite la extravasación de proteínas plasmáticas (incluido fibrinógeno, que se convierte en fibrina formando una malla que puede limitar la diseminación del agente lesivo) y líquido hacia el tejido intersticial, lo que resulta en el tumor o extraño (edema inflamatorio). Este líquido rico en proteínas se denomina exudado.

Reclutamiento de Leucocitos: Un evento crucial en la inflamación aguda es la llegada de leucocitos al sitio de la lesión, principalmente neutrófilos en las primeras 24-48 horas, seguidos por monocitos/macrófagos. Este proceso se desarrolla en varias etapas:

Marginación: Los leucocitos, normalmente fluyendo en el centro del vaso sanguíneo, se desplazan hacia la periferia y entran en contacto con las células endoteliales activadas.

Rodamiento (Rolling): Los leucocitos se unen de forma débil y transitoria a las moléculas de selectina (E-selectina y P-selectina) expresadas en la superficie de las células endoteliales activadas, lo que provoca que rueden lentamente a lo largo de la pared del vaso.

Adhesión Firme: La activación de los leucocitos por quimiocinas presentes en el sitio de la inflamación induce un cambio conformacional en sus integrinas (como la LFA-1), lo que les permite unirse firmemente a las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1) expresadas en las células endoteliales.

Transmigración (Diapedesis): Los leucocitos se abren paso entre las células endoteliales, a través de las uniones intercelulares, mediante la acción de moléculas como el PECAM-1 (CD31).

Quimiotaxis: Una vez fuera del vaso sanguíneo, los leucocitos migran hacia el sitio de la lesión siguiendo un gradiente de concentración de quimiocinas (como la CXCL8 y el LTB4) producidas en el foco inflamatorio.

Fagocitosis: Una vez que los leucocitos (principalmente neutrófilos y macrófagos) llegan al sitio de la inflamación, reconocen, ingieren y destruyen el agente lesivo (como bacterias) y los restos celulares. Este proceso implica:

Reconocimiento y Unión: Los fagocitos poseen receptores que reconocen patógenos (como los receptores de manosa) y moléculas opsonizantes (como los anticuerpos IgG y el fragmento C3b del complemento) que recubren los microorganismos o las células dañadas.

Engulfamiento: El fagocito extiende pseudópodos alrededor de la partícula a ser ingerida, formando una vacuola llamada fagosoma.

Destrucción: El fagosoma se fusiona con lisosomas, formando un fagolisosoma. Dentro del fagolisosoma, los microorganismos y los restos celulares son destruidos por una variedad de mecanismos, incluyendo:

Mecanismos dependientes del oxígeno: Producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, mediante la activación de la NADPH oxidasa (estallido respiratorio).

Mecanismos independientes del oxígeno: Liberación de enzimas lisosomales, como las proteasas, las lipasas y las nucleasas, que degradan los componentes del agente lesivo.

Inflamación Crónica: Esta fase se caracteriza por una duración prolongada (semanas, meses o incluso años) y se produce cuando el agente lesivo persiste, la respuesta inflamatoria aguda no logra eliminarlo o cuando la respuesta inflamatoria se desregula.

Causas de la Inflamación Crónica:

Infecciones persistentes: Por microorganismos difíciles de erradicar, como Mycobacterium tuberculosis o algunos virus.

Enfermedades autoinmunes: Donde el sistema inmunológico reconoce erróneamente componentes propios como extraños, desencadenando una respuesta inflamatoria crónica (ejemplos: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico).

Exposición prolongada a agentes tóxicos: Como la sílice (silicosis) o el asbesto (asbestosis).

Reacciones de hipersensibilidad: Respuestas inmunitarias exageradas a antígenos inofensivos.

Características Morfológicas de la Inflamación Crónica:

Infiltrado de células mononucleares: Predominan los macrófagos, los linfocitos (tanto T como B) y las células plasmáticas.

Destrucción tisular: Causada por las células inflamatorias y los mediadores que liberan (enzimas lisosomales, ROS, citocinas).

Reparación: Proliferación de fibroblastos y depósito de colágeno (fibrosis), así como angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos).

Papel de los Macrófagos en la Inflamación Crónica: Los macrófagos desempeñan un papel central en la inflamación crónica. Son activados por diversas señales, incluyendo el IFN-γ producido por los linfocitos T activados. Los macrófagos activados pueden:

Fagocitar y destruir agentes lesivos y restos celulares.

Liberar una variedad de mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6), quimiocinas, enzimas proteolíticas y factores de crecimiento.

Presentar antígenos a los linfocitos T, perpetuando la respuesta inmune.

Papel de los Linfocitos en la Inflamación Crónica: Los linfocitos T y B también contribuyen a la inflamación crónica. Los linfocitos T helper (Th1) producen IFN-γ, que activa a los macrófagos. Los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-13, que están involucradas en la respuesta inmune humoral y la inflamación asociada a alergias. Los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas, que producen anticuerpos que pueden contribuir a la degradación crónica en enfermedades autoinmunes.

Inflamación granulomatosa: Un patrón específico de inflamación crónica caracterizado por la acumulación de macrófagos activados (a menudo con morfología epitelioide) rodeados por un collar de linfocitos T, ya veces con necrosis central. Se observa en respuesta a agentes difíciles de erradicar, como Mycobacterium tuberculosis (causando tuberculosis) y cuerpos extraños.

Resolución de la Inflamación:

Es fundamental que la respuesta inflamatoria sea autolimitada y que se resuelva una vez que el agente lesivo ha sido eliminado. Los mecanismos que contribuyen a la resolución de la inflamación incluyen:

Eliminación del estímulo inflamatorio: La erradicación del patógeno o la neutralización del agente dañino.

Disminución de la producción de mediadores proinflamatorios: Se reduce la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos, citocinas proinflamatorias y quimiocinas.

Producción de mediadores antiinflamatorios: Como las lipoxinas, las resolvinas y las protectinas, que inhiben el reclutamiento de neutrófilos y promueven la eliminación de los mismos por los macrófagos.

Apoptosis de los neutrófilos: Los neutrófilos tienen una vida media corta y sufren apoptosis en el sitio de la inflamación. Son luego fagocitados por los macrófagos, un proceso que puede cambiar el fenotipo de los macrófagos hacia uno más reparador.

Retorno a la homeostasis vascular: La permeabilidad vascular vuelve a la normalidad y el edema se resuelve.

Drenaje linfático: El líquido y las proteínas extravasadas son drenados por los vasos linfáticos.

Reparación tisular: Los tejidos dañados son reparados mediante la proliferación de células parenquimatosas y la formación de tejido de granulación, que eventualmente madura en tejido cicatricial.

Efectos Sistémicos de la Inflamación:

La degeneración, especialmente la aguda, puede tener efectos sistémicos, incluyendo:

Fiebre: Elevación de la temperatura corporal inducida por citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6) que actúan sobre el hipotálamo.

Leucocitosis: Aumento del número de leucocitos en la sangre, debido a la liberación de leucocitos de la médula ósea estimulada por citocinas.

Respuesta de fase aguda: Cambios en la concentración plasmática de varias proteínas, sintetizadas principalmente por el hígado en respuesta a citocinas (ejemplos: proteína C reactiva, fibrinógeno, amiloide sérico A).

Malestar general, anorexia y somnolencia: Síntomas comunes asociados a la respuesta inflamatoria sistémica.

Consecuencias de la Inflamación Desregulada:

Si bien la inflamación es un proceso protector, una respuesta inflamatoria excesiva, prolongada o mal regulada puede ser perjudicial y contribuir al desarrollo de diversas enfermedades crónicas, incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.